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Projet N°3 : interaction entre structure du noyau cellulaire, stress oxydatif et réparation de l'ADN – Dr Pascale BERTRAND - CEA - 140 000 € - 3 ans

logo ceaCe projet, mené par l’équipe de Pascale Bertrand du CEA (Commissariat à l’Energie Atomique), était le premier projet de laboratoire financé par ATEurope. Débuté en 2013, il devait durer 3 ans. Nous n’avons reçu le rapport final qu’en fin d’année dernière, après les innombrables relances que vous pouvez imaginer et autant de questionnements avec notre comité scientifique sur l’utilité de le poursuivre.
Ce sont finalement les critères de qualité et d’intérêt scientifiques qui ont prévalu sur les considérations administratives. Nous remercions donc Pascale Bertrand et son équipe d’avoir ainsi fait progresser la connaissance des mécanismes de l’Ataxie Télangiectasie, notamment sur le sujet du stress oxydant actuellement au centre de l’actualité de l’AT avec plusieurs essais cliniques.

Voici un résumé des résultats de ce projet, issu des conclusions remises par Pascale Bertrand et visé par Dominique Stoppa-Lyonnet, que nous remercions chaleureusement pour son implication constante à nos côtés, ainsi bien sûr que tous les membres du comité scientifique :

Un taux anormalement élevé d'une protéine particulière: la lamine B1

Le programme de recherche était issu d’un constat : une protéine constituante de l’enveloppe du noyau des cellules, la lamine B1, se retrouve à un taux bien plus élevé que la normale dans les cellules AT, entraînant par exemple des déformations du noyau cellulaire.

Influence sur la stabilité du génome

La première étape du projet a consisté à vérifier l’influence de ce taux anormal sur la stabilité du génome. Ainsi, il a pu être établi que l’augmentation de cette protéine (cf article Barascu et al, EMBO J, 2012):

Il est à noter que certains de ces points dépassent le simple cadre de l’AT et ont des répercussions sur d’autres maladies, notamment des cancers, et sur le vieillissement (cf article P. Fontannella et al, Médecine/Sciences 36 : 1118-28, 2020).

AT: formes classiques / formes atypiques

Un autre objectif de l’équipe de Pascale Bertrand était d’expliquer, au niveau cellulaire, les différences entre les formes classiques de l’AT et les formes atypiques (avec des symptômes neurologiques et immunologiques atténués).

Une autre équipe impliquée dans le projet, celle de MH Stern, a confirmé que le défaut de réparation de l’ADN était également observé dans les cellules de patients atteints d’AT atypique. L’hypothèse a donc été émise que la différence de symptômes pouvait s’expliquer par des taux différents de diverses protéines dans les cellules, avec l’espoir :

Pour vérifier cette hypothèse, le contenu en protéines des différentes cellules (le protéome) a été analysé et comparé. Si l’analyse des 6000 protéines trouvées n’est pas encore complète à ce jour, les chemins d’activation des protéines liées au système immunitaire semblent être les plus affectés dans l’AT classique.

Néanmoins, une validation de ces résultats doit être faite sur un plus grand nombre de lignées de cellules afin d’identifier les protéines dont la différence d’expression est la plus intéressante à étudier, pour trouver d’éventuels biomarqueurs, expliquer potentiellement les différences extrêmes de symptômes, voire de proposer à terme des cibles thérapeutiques telles qu’évoquées plus haut.

 

ATM et défense anti-oxydante

Par ailleurs, l’équipe de MH Stern à l’Institut Curie a découvert que la protéine ATM interagit avec la protéine OXR1, un régulateur central de la défense anti-oxydante. Ainsi la perte d’ATM ou d’OXR1 aboutit à une élévation du niveau de stress oxydant et à la mort cellulaire. Une nouvelle cause de l’augmentation du stress oxydant observée dans la pathologie AT a ainsi été identifiée. Ceci est important car il a été proposé que l’augmentation du stress oxydant participerait en partie à la pathologie AT.

Essai d'une molécule

Indépendamment, à la fin du programme de Pascale Bertrand, un essai avec une nouvelle molécule anti-oxydante a été initié sur des cellules AT, mais les résultats se sont avérés décevants. De plus, la pandémie de COVID-19 n’a pas permis de mener cet essai à son terme ni de conduire les essais prévus avec d’autres molécules. Ce point sera évoqué avec le comité scientifique.

Conclusion

Pour conclure, en laissant de côté le retard très important de ce projet, de nouvelles et importantes explications au stress oxydant dans l’AT ont été démontrées par ces travaux. Elles permettront certainement à l’avenir de valider certains essais ou même d’en initier de nouveau. Compte tenu du nombre de publications scientifiques associées et des pistes ouvertes, nous dirons au final que l’attente en valait la peine.