Compréhension de la déficience immunitaire chez les personnes atteintes d'ataxie-télangiectasie – Pr Jean-Pierre de Villartay - 50 000 € - 12 mois

Lors du précédent appel à projets financé par ATEurope en 2016, l’équipe de Jean Pierre de Villartay (Institut Imagine) a mis au point un test diagnostic fiable et rapide pour l’Ataxie Télangiectasie et d’autres maladies liées à la réparation de l’ADN. Son nom : Promodisα.

Tout en acquérant une meilleure compréhension des dommages au système immunitaire dans la maladie, l’objectif était de connaître le plus tôt possible le diagnostic en vue d’améliorer considérablement la prise en charge. Il est même de pouvoir pratiquer, à terme, ce test sur tous les nouveau-nés, ce qui permettrait de mettre en place une surveillance particulière afin d’anticiper les complications liées à l’AT et aux autres maladies concernées. Cette possibilité constitue une énorme avancée.

Une partie de la demande de financement par JP de Villartay lors de l’appel à projets 2020 d’ATEurope était destinée à poursuivre le développement de Promodisα dans cette direction. Mais elle n’a pas été retenue par le conseil scientifique pour répondre à une demande forte d’ATEurope: privilégier l’innovation.

Cette demande est également conduite par la nécessité pour ATEurope d'optimiser l'utilisation de ses fonds, lesquels n'étaient pas suffisants pour satisfaire tous les points du nouveau projet. Ainsi, si la mise au point et la validation de Promodisα répondaient parfaitement au critère d'innovation, son développement futur (sa mise en application) s’en éloignait légèrement.

En revanche, le conseil scientifique a décidé de financer à hauteur de 50 000 € sur un an l’autre partie du projet de l’équipe de JP de Villartay. Elle se propose en effet d’essayer d’expliquer les problèmes immunitaires de l’AT dont le processus est toujours mal connu, en partant de l’hypothèse qu’ils apparaissent progressivement, de manière semblable à la dégénérescence neurologique.

Objectif 1: analyser les altérations du programme d'expression des gènes dans les cellules avec l'hypothèse que des cassures de l'ADN interviennent à chaque étape, lesquelles ne sont pas réparées correctement en cas de déficience ATM

Objectif 2: Améliorer et étendre l'utilisation de Promodisα comme biomarqueur de l'AT

Objectif 3: développer un biomarqueur fonctionnel basé sur la réponse aux agents endommageant l'ADN

Les résultats sont attendus pour l’automne 2021.

Résultats

ATEurope tient ici à souligner la qualité des rapports avec M. de Villartay et son équipe tout au long de ce projet dont les résultats sont conformes aux attentes: un test diagnostic à la mise en œuvre aisée, un biomarqueur fiable (un vrai sujet au niveau international), une meilleure connaissance des lymphocytes dans l'AT et l'évaluation précise de la radiosensibilité des patients AT dans l'évaluation d'un traitement anti-cancéreux. Ce dernier point sera abordé lors du prochain conseil scientifique.

Ci-dessous le résumé grand public fourni par M. de Villartay:

" L'ADN, réservoir de notre diversité génétique, est continuellement exposé à des effets génotoxiques soit exogènes (environnement, thérapies) soit endogène durant certains processus biologiques essentiels. L'intégrité de l'ADN est alors assurée par de puissants mécanismes de réparation des dommages. Lorsque ces mécanismes sont déficients ils entrainent des pathologies diverses, déficit immunitaire, stérilité, vieillissement accéléré, maladies neurodégénératives, cancer.

L'ataxie télangiectasie (AT), causée par des mutations du gène de réparation de l'ADN ATM, en est un exemple emblématique. Afin d'assurer la meilleure prise en charge de ces patients, il est essentiel de pouvoir poser un diagnostic le plus précocement possible, parfois même en amont du développement des signes cliniques pour ce qui concerne les patients AT.

A cette fin, nous avons développé deux examens biologiques, réalisés sur prélèvement sanguin, qui fournissent une aide au diagnostic :

• Le premier, PROMIDISα, est basé sur l'analyse par séquençage haut débit (NGS) du répertoire immunitaire des lymphocytes circulants2. Les anomalies de réparation de l'ADN ayant un impact sur la génération de ce répertoire, il a été possible d'identifier une signature tout à fait spécifique chez une soixantaine de patient AT. Ce biomarqueur est d'une part utilisé dans l'aide au diagnostic de patients AT mais également pour la validation de variants génétiques de signification inconnue (VUS) dans le gène ATM.

• Le deuxième examen est une analyse directe de la sensibilité des lymphocytes circulant à un stress génotoxique causé par les radiations ionisantes (IR). L'exposition de ces cellules à des doses croissantes d'IR suivie de l'analyse de leur survie permet d'évaluer leur capacité à réparer les dommages créés par les rayons. Ce test réalisé pour une trentaine de patients AT a documenté leur sensibilité aux IR sans ambiguïté.

Les conséquences des déficits de réparation de l'ADN sur le système hématologique en général et le système immunitaire en particulier couvrent un large spectre de présentations cliniques et biologiques, de l'alymphocytose complète aux formes moins sévères d'immunodéficience combinée (CID) ou d'auto-immunité.
Comme pour les autres formes de tumeurs solides, le déficit de réparation de l'ADN est fortement associé à l'apparition d'hémopathies malignes, dont le traitement par des agents génotoxiques peut s'accompagner d'effets indésirables iatrogènes sévères. Le statut radiosensible de tout patient subissant de tels traitements devrait être évalué afin d'éviter ces résultats néfastes.

1. Fournier, B., Mahlaoui, N., Moshous, D. & de Villartay, J.-P. Inborn errors of immunity caused by defects in the DNA damage response pathways: Importance of minimizing treatment-related genotoxicity. Pediatr Allergy Immunol 33, e13820 (2022).
2. Berland, A. et al. PROMIDISalpha: A T-cell receptor alpha signature associated with immunodeficiencies caused by V(D)J recombination defects. J Allergy Clin Immunol 143, 325-334 e2 (2019). "