Une cassure complète de la molécule d'ADN est appelée cassure double-brin ou CDB.

La protéine ATM est chargée de leur détection et "décide ou non" de leur réparation, autrement dit de la survie de la cellule.

Ceci explique son implication au coeur des processus cancéreux

Cassures

La molécule d'ADN a une forme bien connue avec ses deux brins reliés entre eux en forme de double hélice. Mais elle peut subir des altérations diverses et parmi celles-là, des cassures complètes appelées cassures double-brins (CDB).

Les CDB "non-souhaitées" peuvent être dues à des facteurs aussi variés que:

• L'exposition à des rayonnements (radioactivité, rayons X, ultraviolets...)
• L'exposition à des agents chimiques (chimiothérapie, agents toxiques, pollution...), à certains virus, à la privation d'oxygène ou de nutriments.

Les CDB sont également associées à des situations tout à fait normales "physiologiques" dans la vie de la cellule:

• La fonction normale d'élaboration des défenses immunitaires spécifiques.
• La division cellulaire: que ce soit lors de la méiose, processus de création des cellules de la reproduction (spermatozoïdes et ovules), ou lors de la mitose (division d'une cellule en deux cellules filles identiques).

Le rôle de la protéine ATM est directement liée aux CDB. Elle est présente dans toutes nos cellules (dans le noyau et le cytoplasme), prête à intervenir si ces lésions apparaissent. En temps normal, les protéines ATM sont regroupées deux à deux. On dit qu'elles forment des dimères. Dans cet état, elles se neutralisent mutuellement, laissant le cycle cellulaire se dérouler normalement.

ATM: Contrôleur d'ADN

De nombreuses protéines participent à ces mécanismes de contrôle d'anomalies potentielles tout au long du cycle cellulaire. La protéine ATM en fait partie. Elle est chargée de détecter les cassures double brin de l'ADN. Elle le fait par elle-même ou par l'intermédiaire d'autres protéines comme 53BP1 qu'on voit être recrutée au niveau des cassures sur la vidéo ci-dessous lorsque l'ADN des cellules est endommagé par un laser.

Légende du film: Des cellules manipulées génétiquement en laboratoire pour exprimer une protéine 53BP1 fluorescente ont été exposées à un rayonnement laser d'un diamètre de quelques micromètres qui génère des lésions de l'ADN dans leurs noyaux (zones où la fluorescence disparait dans les deux noyaux au début du film). Immédiatement, la protéine 53BP1 qui était dispersée dans le noyau des cellules va venir se concentrer au niveau des lésions détectées et participer ainsi à la mise en place des réponses cellulaires.

Alors qu'au repos, les protéines ATM étaient groupées par deux pour s'inactiver, le signal de la cassure CDB fait qu'elles s'individualisent et s'activent par l'ajout d'un atome de phosphore (on parle d'une phosphorylation). Devenant actives, les protéines ATM déclenchent l'arrêt du cycle cellulaire, en phase S (duplication de l'ADN) ou G2 (contrôle du matériel génétique, cf ci-dessus).

Puis, en fonction du "diagnostic", est enclenché:

- soit un processus de réparation de l'ADN faisant intervenir, entre autres, le complexe de protéines MRN (MRE11, RAD50, NBS1) et la protéine BRCA1. Pour information, l'absence de MRE11 fonctionnelle entraîne le syndrôme ATL (AtaxieTélangiectasie-Like). L'absence de BRCA1 entraine, quant à elle, un risque très important de cancer du sein et des ovaires (65% et 45%, à comparer à 12% et 1,4% dans la population générale)

- soit un processus de destruction faisant intervenir la protéine P53. Encore une protéine essentielle puisqu'on la retrouve dans 50% des cancers sous une forme altérée.

Ceci se passe dans la plupart des cellules de l'organisme et rend ATM indispensable un peu partout. Ainsi s'explique le large éventail de symptômes que présentent les patients AT.

On comprend également que la mise au point de traitements est difficile, que la chimie des médicaments ne pourra traiter qu'une partie de ces symptômes et que seule la thérapie génique, le fait de corriger un gène, sera susceptible de guérir la maladie, sans garantie cependant de réparer le mal déjà fait.

Mais le rôle central de ce gène dans l'organisme implique que la recherche s'y intéresse.

LÀ EST NOTRE VÉRITABLE ESPOIR !!!